大脑中的战争 – 神经炎症的两面性

概览

•    简介
•    胶质细胞和巨噬细胞是第一道防线
•    血脑屏障是大脑的防火墙
•    浸润性外周免疫细胞形成骑兵
•    神经肽可调节战争
•    神经炎症的三幕交响曲：对急性缺血性脑中风的深刻见解
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•    参考文献

简介

神经炎症，被定义为中枢神经系统（CNS）内一种炎症反应，是由多种因素包括感染（例如COVID-19、弓形虫病、疟疾）、有毒代谢物、创伤、出血或者自身免疫过程触发的过程(Tohidpour et al., 2017)。中枢神经系统发生炎症是由细胞通过模式识别受体（PRRs）感知病原体相关的分子模式（PAMPs，例如，来自细菌的脂多糖（LPS）或者脂多糖酸）或者损伤相关的分子模式（DAMPs，例如来自受损神经元的原子核或者胞质蛋白或者核酸、胞外ATP或者寄生虫疟色素）通过模式识别受体（PRRs）引起的。
当炎症活动时期较短时，神经炎症在其正常先天反应中被认为具有神经保护作用；然而，长期或者不能适应的神经炎症是驱动许多神经性疾病包括神经退行性疾病（例如阿尔兹海默症和帕金森病、癫痫和运动退行性疾病）和精神疾病（如精神分裂症和抑郁症）以及中风、脑癌、疼痛综合征和创伤性脑损伤的关键病理性因素(Chaney et al., 2021)。
中枢神经系统中的免疫激活涉及小胶质细胞和星形胶质细胞，以及内皮细胞和血管周细胞。它会引起一种短暂的、自我限制的免疫系统反应，从而启动组织修复。当正常的解决机制失败时，持续的炎症反应则会发生，它是有害的并会抑制再生。持续性炎症可由内源性因素（例如基因突变、蛋白聚集如α-突触核蛋白或者β淀粉样蛋白）或者环境因素（例如感染、创伤）触发。不健康的生活方式、过度肥胖、糖尿病、精神压力、睡眠不足和衰老也会增加神经性炎症的可能性。

胶质细胞和巨噬细胞是第一道防线

小胶质细胞、星形胶质细胞和寡突胶质细胞是普遍分布在脑实质中的胶质细胞，它们可与脑相关巨噬细胞（BAMs）以一种协同的方式启动和调节大脑的炎症反应。
以前，人们认为巨噬细胞、小胶质细胞和星形胶质细胞经历了一个简单的极化，形成了促炎或抗炎表型。这些表型分别被称为M1小胶质细胞和M2巨噬细胞（M1和M2分别为小胶质细胞和巨噬细胞极化的范例），或者A1/A2星形胶质细胞。根据此观点，促炎表型中的免疫细胞可通过释放促炎细胞因子、招募其它免疫细胞，并在邻近细胞中诱导炎症反应来引发炎症。相反，抗炎表型中的细胞可通过释放抗炎细胞因子和通过营养因子的释放来促进组织修复，从而调节和停止潜在的炎症过程。
然而，最近的研究，特别是全基因组表达谱的研究已揭示了这些细胞表型的复杂性。研究显示，这些细胞可经受一系列表型状态，这说明神经炎症过程比预期的更微妙，其调控更精细。这些新的发现挑战了极化的简单观点，并强调了验证过程中这些细胞类型的多面性。

小胶质细胞是中枢神经系统的固有免疫细胞，约占中枢神经系统中细胞的10%(Webers et al., 2020)和脑中胶质细胞数量的20%(Troncoso-Escudero et al., 2018)。小胶质细胞的特征是高度变化的过程，当它们处于静止状态时，这有助于检测病原体和微环境中的细微变化。它们可作为哨兵通过表面受体识别补体片段、免疫球蛋白、黏附分子、趋化因子受体（CCR）、toll样受体（TLR）、嘌呤受体、清道夫和Fc受体(Jurga et al., 2020; Prinz et al., 2021; Dermitzakis et al., 2023)。
静止状态可被危险信号包括PAMPs 和 DAMPs转为激活状态。激活的小胶质细胞通过释放细胞因子来交流，细胞因子会警告周围细胞并影响他们的功能。它们可产生促炎介质（例如肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白细胞介素IL-1β、IL-6、IL-12和IL-18、干扰素γ (IFN-γ)、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和单核细胞趋化蛋白（MCP-1））和抗炎介质（例如白细胞介素IL-4、IL-10和IL-13，转化生长因子-β（TGF-β）(Angiulli et al., 2021)。

值得注意的是，小胶质细胞的激活伴随着蛋白表达的变化。静息小胶质细胞的特征蛋白如P2Y12（图2）、CX3CR1、HexB或TMEM119的表达下调，而其它蛋白，例如CD11c（图3）、CD86（图4）、CD11b、IBA1、CD68、F4/80（小鼠特异）和半乳凝素-3（图5）的表达上调或表达仅取决于小胶质蛋白的激活(Benmamar-Badel et al., 2020, Jurga et al., 2020, Almolda et al., 2015, Garcia-Revilla et al., 2022)。

除了这些急性变化，小胶质细胞在暴露于炎症刺激后会表现出持久的变化并且变得对潜在的温和刺激更敏感。一方面，小胶质细胞启动效应可为小胶质细胞以后的免疫变化做准备；另一方面，小胶质细胞终生持续暴露在感染中可能引起神经退行性疾病 (Lima et al., 2022)。
在老年大脑中发现的小胶质细胞转录组变化会引起炎症增强、吞噬功能受损和深刻的形态改变，从而降低免疫监视。在神经退行性疾病的小鼠模型中，已经发现了具有“疾病相关小胶质细胞”(DAM)特征的小胶质细胞(Finger et al., 2022)。